jueves, 11 de noviembre de 2010

mecanismo de acccion de algunos fármacos mediantes tecnicas de inhibición


La enzimas son biomoléculas que actúan sobre sustancias denominadas sustratos, su función es la de catalizar reacciones bioquímicas mediantes la reducción de la energía de activación, todo esto  sin verse alteradas dentro de la misma. Se usa el término de cinética enzimática para el estudio de la velocidad de las reacciones  que ocurren a nivel bioquímico que son catalizadas por las enzimas es decir la velocidad de aparición de los productos en un intervalo de tiempo; es importante dicho estudio ya que con eso no solo conoceremos los detalles del mecanismo catalítico de una enzima en particular y que rol tiene ésta dentro del metabolismo si no que también nos puede ayudar a entender cómo la acción enzimática puede ser inhibida por el uso de fármacos, drogas o venenos. En el siguiente ensayo se detallará cómo actúan los fármacos a nivel molecular es decir, que tipo de acción tienen sobre las enzimas de nuestro organismo y cuáles son las ventajas y desventajas de los diferentes mecanismos de acción de los fármacos que actúan sobre enzimas basándose en el mecanismo propio de la enzimas y de aquellos que no se basan en el mecanismo propio de la enzima.
Los fármacos son sustancias químicas que al introducirlas de manera voluntaria dentro de nuestro organismo, pueden modificar algunas propiedades tanto físicas como químicas. Dependiendo de su función dentro del organismo, estos pueden tener diferentes mecanismos de acción. Básicamente aquellas moléculas que sirven como diana para la acción de los fármacos pueden ser de cuatro tipos diferentes:
  •            Enzimas
  •            Canales iónicos
  •            Moléculas transportadoras
  •            Receptores

Nuestra explicación se basará solo en aquellos fármacos que utilizan como diana  a las enzimas.
En el caso de que las proteínas diana sean enzimas puede ocurrir dos cosas diferentes: ciertos fármacos actúan como inhibidores de algunas enzimas, es decir la inactivan y no permite que se forme el producto normal o hacen que la catálisis sea mucho más lenta por la misma razón de que el fármaco al ser una sustancia química, se unen al sitio catalítico  y no dan cabida al sustrato que normalmente debería unirse. Existen dos tipos de inhibiciones: reversibles que pueden ser competitivas o no competitivas y las inhibiciones  irreversibles. En las inhibiciones  competitivas tenemos que el fármaco que es introducido a nuestro cuerpo compite contra el sustrato original que es producido en nuestro organismo por el sitio catalítico y dependiendo de cuál de las dos sustancias tenga mayor afinidad por el sitio catalítico se produce una respuesta. Una vez que la respuesta se ha producido, el fármaco deja libre el sitio activo para que la enzima en un futuro pueda unirse a sus sustratos. Por otro lado, aquellas inhibiciones reversibles no competitivas son aquellas en la cual el fármaco ingresa a nuestro organismo y se une a otro sitio de la enzima que no es el activo y cambian su conformación estructural es decir se forma el complejo enzima - inhibidor y también el complejo enzima – inhibidor – sustrato pero como hubo un cambio en la conformación de la enzima, no se producirá una reacción ya que el fármaco unido en otro lado que no es el sitio activo ha dejado sin actividad a la enzima. Por otro lado tenemos aquellas inhibiciones acompetitivas en donde el fármaco se une al complejo enzima sustrato mas no a la enzima libre. También existe aquellas inhibiciones no reversible en donde el fármaco se une a la enzima de manera covalente casi siempre con los grupos de la cadena lateral del aminoácido, puede ser con un grupo funcional (recordar que el sitio catalítico está formado por aminoácidos estereoespecíficos) y una vez que hace esto, la deja inactiva para siempre. Es muy cierto que las enzimas son bastante específicas en cuanto a la selección del sustrato por esa razón, el fármaco que es introducido a nuestro organismo posee una característica semejante al sustrato original lo cual hace posible la unión con el sitio activo. como ejemplo de una inhibición competitiva que hasta cierto punto es considerada irreversible ya que es una enzima la cual se une a sustratos originados por el cuerpo los cuales aparecen en determinado  momento (no se producen constantemente si no, solo ante circunstancias específicas) es el caso de  la enzima cicloxigenasa que participa en la producción de las prostaglandinas (tromboxanos y prostaciclinas) durante procesos de inflamación; su actividad puede ser inhibida por el fármaco ácido acetil salicílico (aspirina) que pertenece al grupo de los denominados AINE (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) lo que hace la aspirina o cualquier otro fármaco AINE es competir contra el sustrato, el ácido araquidónico, sustancia liberada en respuesta a la inflamación y que normalmete (si no se toma aspirina) se uniria al sitio catalícito de la enzima cicloxigenasa  y produciría aquellos síntomas de la inflamación. En este caso se considera que se produce una inhibición hasta cierto punto irreversible ya que es una situación que no está presente todo el tiempo, más bien es respuesta a fenómenos inflamatorios.
Otros fármacos actúan como falsos sustratos como en tratamientos para la hipertensión en el cual la molécula de dicho fármaco es sometida a transformaciones químicas que originan un producto anómalo que posteriormente va a modificar la ruta metabólica normal como por ejemplo la alfametildopa que actúa como  falso neurotransmisor (en vez de la dopa). Este de aquí sirve como  sustrato para la enzima dopadescarboxilasa, produciendo al final de la ruta metabólica alfametilnoradrenalina en lugar de noradrenalina.
 Además de lo ya nombrado existen otros fármacos que actúan como inhibidores suicidas. El término inhibidor suicida se utiliza para referirse a aquellas sustancias químicas que se basan en el mecanismo propio de la enzima, es decir, funcionan como sustratos modificados que modifican de manera más específica el centro activo de la enzima. En cuanto a cómo actúan estos tipos de inhibidores se dice que se ingresa el fármaco con las características de un inhibidor suicida y que este está inactivo hasta que encuentra a su enzima blanco, una vez que la encuentra se activa y de une fuertemente a ésta, modificando así su centro activo. En un principio se produce la reacción catalítica normal; pero este mecanismo de catálisis, genera a una especie intermediaria la cual va a actuar de manera determinante e inactivara a dicha enzima para siempre por medio de una modificación covalente. Un ejemplo de este tipo de inhibición es el N-N-dimetilpropargilamina, que inhibe la acción de la enzima monoamina oxidasa, enzima que actúa desaminando a la dopamina y serotonina y por tanto disminuyendo su cantidad en el cerebro, entonces, es común observar este tipo de tratamiento en personas con el mal de parkinson en donde tienen carencia de dopamina.
Otro ejemplo de inhibidor suicida es la penincilina la cual inactiva de manera irreversible a una de las enzimas (peptidoglicano transpeptidasa) que interviene en la etapa final de la síntesis de las paredes celulares bacterianas.
Los diferentes mecanismos ya nombrados han sido utilizados para la creación de fármacos puesto a que gran cantidad de patologías incluyen a las enzimas y que mejor que tratar dichas patologías con sustratos que actúen como inhibidores enzimáticos. Pues bien, tenemos a dos grandes grupos de fármacos, aquellos que actúan basándose en el propio mecanismo de la enzima (inhibidores suicidas) y aquellos que no utilizan. En cuanto a las ventajas de un tipo de mecanismo sobre otro, lo vamos a tratar a continuación.
Una de las principales ventajas de los fármacos que utilizan el mecanismo propio de la enzima sobre aquellos que no es el hecho de que pueden circular libremente por el cuerpo sin activarse con cualquier tipo de enzima, sólo son activados en el momento en que encuentran a su enzima específica. Una vez que la encuentran, dichos fármacos se vuelven altamente reactivos y producen su acción farmacológica es decir, inhiben irreversiblemente a la enzima dejándola inactiva para siempre. Esto es muy útil si hablamos de neoplasias, por ejemplo en el cáncer de mama en donde fármacos como 4-HIdroxiandrostenediona patentada con el nombre de Lentaron (Formestane; 4-OHA; 4-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona.) o el exemestane (6-metilen-androsta-1,4-dieno-3,17-diona) actúan como inhibidores suicidas de la aromatasa, enzima que se encarga de producir incrementar la aromatización de los andrógenos y producir estrógenos. Éstos fármacos lo que hacen es impedir que se realice el último paso de la biosíntesis de estrógenos. Estudios científicos han demostrado que los niveles de aromatasa son mayores en células tumorales que en las células normales, por tanto, al utilizar inhibidores suicidas, la enzima que interviene en el metabolismo ya nombrado, quedara inactivada y será una forma de controlar el cáncer de mama.
Hasta cierto punto, la característica de ciertos fármacos inhiban a las enzimas de manera permanente es favorable, como ya se hablo en el caso de cáncer de mama, pero es importante saber que ciertas enzimas actúan como reguladoras de otras, es decir regulan sistemas de cascadas que son importantes para nuestro metabolismo, razón por la cual es importante conocer la enzima a la que se pretende inhibir de manera permanente para así saber en qué otros aspectos repercutirá dicha acción.
Otra ventaja del tipo de fármacos que se basan en el mecanismo propio de las enzimas sobre los que no es que toda la acción ya nombrado anteriormente es posible gracias a la fuerza de unión entre el sustrato, que en este caso sería el fármaco, y el sitio catalítico puesto que la unión está dada por un tipo d enlace covalente, enlace en el cual se comparten dominios electrónicos y que es considerado bastante fuerte. Comparando lo anterior con el tipo de fármacos que no utiliza en mecanismo propio de la enzima; estos de aquí no se unen al sitio catalítico por unión covalente, si no que se unen de forma temporal puesto a que una vez que se cumplen su función, dejan a la enzima libre para que en un futuro pueda unirse con sus sustratos lo cual hasta cierto punto no es considerado malo ya que a pesar que las enzimas son altamente selectivas, algunas se pueden unir a más de un tipo de sustrato y es más, como ya se dijo anteriormente muchas de ellas sirven como reguladoras de otras en el metabolismo de nuestro cuerpo, por tanto no sería óptimo inhibirlas ya que podríamos estar haciéndonos un daño. Lo más adecuado sería conocer toda la farmacodinamia del fármaco para así saber de qué manera actuará en nosotros.
Otro aspecto que puedo nombrar sería la selectividad y la velocidad de reacción de aquellos fármacos que se basan en el mecanismo propio de la enzima puesto que, éste tipo de fármacos están diseñados para unirse a sitios activos que sean complementarios con su estructura química; además en lo que respecta a su velocidad de reacción, se dice que un inhibidor suicida efectivo debe de reaccionar con la enzima blanco (cuando ésta esta activada) más rápido que disociarse de ella.
Por último puedo decir que aquellos inhibidores suicidas tienen cierta ventaja sobre los inhibidores que no son suicidas en el hecho de que alteran el resultado final, más no la vía por la cual se produce todo el proceso, es decir, se da la catálisis enzimática la que produce un producto que proviene de la unión encima sustrato (fármaco que actúa como inhibidor suicida) pero dicho producto, no es el producto esperado, puesto que será una especie química intermediaria que al formarse, hace que la enzima se inactive. Todo lo dicho anterior ocurre gracias al propio mecanismo de la enzima. En cambio en aquellos fármacos que no utilizan el mecanismo propio de la enzima, no producen ningún producto, simplemente dejan a la enzima inactiva hasta que se separen de ella.
Con todo lo dicho anteriormente puedo concluir que no existe mejores o peores fármacos puesto a que no se puede decir que uno es superior al otro ya que ambos tipos tienen aspectos favorables como desfavorables. Todo depende de la situación o de la patología de las personas a las que se les vaya a suministrar un determinado tipo de fármaco. En el caso de las neoplasias, obviamente sería la mejor opción inactivar aquellas enzimas que se encargan de producir las células tumorales pero si hablamos de inhibir irreversiblemente a enzimas que son reguladoras de toda una cadena enzimática que tiene gran importancia para nuestro metabolismo, pues entonces, no sería la mejor opción. Es muy cierto que aquellos fármacos que utilizan el mecanismo propio de la enzima tienen un amplio campo de acción puesto que actúan en cánceres, enfermedades bacterianas, virus, etc lo cual representa otra ventaja sobre los que no poseen este tipo de mecanismo pero no siempre representan la solución. Por tal razón es que ahora los químicos farmacéuticos junto con los científicos especializados en el campo de la genética están tratando de poner en práctica lo que se conoce como medicina especializada basada en las influencias genéticas. El objetivo de esto es producir un fármaco único para cada tipo de persona basado en su código genético. La razón por la que surgió esta idea fue que no todos los fármacos actúan de la misma forma en todas las personas ya que el polimorfismo puede influir en la predisposición que tiene una persona en formar o no efectos adversos ante un fármaco. En estos efectos adversos puede estar involucrado uno o varios genes, por lo general, aquellos que son responsables de la recepción del fármaco. Por lo tanto, lo que pretenden hacer los científicos después de varios años de investigación es suministrar fármacos que estén basados en el perfil de ADN de cada persona.








Bibliografía

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